粉体学之压缩物粒子间结合特性

摘要: 由瑞士学者 Alderborn, Nystrom二人主编,崔福德老师翻译,小编整理,旨在供大家交流学习,不

10-13 01:56 首页 药事纵横


由瑞士学者 Alderborn,  Nystrom二人主编,崔福德老师翻译,小编整理,旨在供大家交流学习,不存在任何商业用途,为方便大家学习,原文将不在此提供,仅附上译文


  下面是在粉体压缩的研究中经常使用的一些术语的定义。应该提醒的是,在本书中这些术语并没有严格遵循这些定义,有些作者使用了不同术语。下面仅列出了一些在粉体压缩的讨论中容易引起混淆的术语。至于明确的术语,如叙述颗粒的机械性质和颗粒间的结合机理的术语等在本书的有关章节和其他有关材料学和化学工程学的书籍中有详细说明。


  成形性compactibilit将粉体黏结成具有一定形状物体的能力。通常用片剂的强度描述,这个强度与所施加的压缩应力有关。

  成形compaction通过粉体的压制使粉体结成具有一定形状物体的作用

compressibility在给定压力下,粉体被压缩(体积减少的能力。

缩(compression在给定压力如载重或振动下使粉体体积减少的作用。

压实consolidation通常与成形通用。也可用来描述粉体的压缩

子的弹性变形elastic deformation of particles非时间依性、可以恢复

子的变形。该变形伴随于子体积的收缩过程。

硬度hardness对样品的表面进行压痕时产生的抵力。

子的变形particle deformation指压缩时子形状的变化。在压缩过程中可以利用子的一些形状因子作为施加压力的函数加以量化。

子的塑性变形plastic deformation of particles非时间依赖久性变形。变形的程度受施加压力的影响而与施加压力的时间无关。子的塑性变形不会使体积发生变化。

子的破碎particle fragmentation压缩过程中将子破碎成若干个更小的离散碎片。可用在压缩时随着施加压力的变化而变化的子大小或粒子表面积来进行量化。

子的时间依性变形time-dependent deformation of particles子的变形可以通过所施加的压力和时间来控制

子的弹性变形viscoelastic deformation of particles压缩时间依性可恢复的子的变形。

粒子的性变形viscous deformation of particles压缩时间依性的永久性子的变形。

在所有分散体系技术中,起决定作用的影响因素是粒子间的吸引力见参考文献[15, 16])。如乳剂和混悬剂的稳定性、粉体的流动性和可压性都受子间吸引力影响,粒子间相互吸引的作用力是子的性质及子间距离的函数通常,子的表面或子的界面是关键性质。

这些研究在粉体技术的各种现象中得到应用。粉体可以描述为固体分散在气体中形成的一种特殊的分散体系,其中固体子间保持相互接触。因此,粉体也可以看成是双连续系统。子间这种持久的接触是由外力如重力和粒子间相互作用力产生的同种物料子表面间的吸引力称着力内聚力)(cohesion force),而具有不同内力的不同种物料子表面间的吸引力称附着力adhesion force),由于两者的作用原理相同,有时区分它们有很大的随性。粉体层的附着性与内聚性相对应可用剪切装置间接见参考文献【3】),

剪切力可以克服子间相互作用力。由于子间作用力通常产生于子表面而剪切力主要与子群相关因此这种现象随着径的减小显得更加明显。根据对粉体进行机械处理的强度和粉体的特性,可发生的不可逆变形分为3类。

子在互相间发生迁移时,子间的接触面积发生变化,而总固体相保持完整的内聚性cohesion。这时我们观察到典型的粉体的流动特性。

粉体层破裂成两个或更多的部分,这与固体实体的破裂相当。这时粉体并不流动,而是破裂。

③如果固相完全在气相中分散。粒子间无接触或接触很少,此系统已经失去粉体的典型特性,呈现为气溶胶。

压缩粉体层时随粉粉体层内部分气体的消除使子间接触面积增加,从而增强粉体层的结合强度,最终变成结实的固体如片剂

1.2

粒子吸引力的不同类型


根据相互作用力的来源不同将子间的作用力大致分为静电作用力electro-static interaction和分子间作用力intermolecular force。进一步的分类方法今见参考文献[4]。这种分类同样带有随性,而且这两种类型的名称也不一定非常正确。根据这种分类方法找们了解到,粒子间静电作用力作为高电荷粒子间或高电荷表面间的相互作用力是通过一定距离相互作用的。分子间作用力通常也具有类似静电力性质,但分子带电量少或分子极化少,特别是分子中形成次级键的化合价的原子较少。由于这些分子荷电量有限,分子间相互作用力只有在作用距离很小时才能发生(见参考文献[5])。

1.2.1静电作用力

  两个小粒子12,相互间距离r比粒子径大得多。所带的静电量分别为q1q2相互作用力F12

式中E0是介电常数,若两粒子带相反电荷其相互作用力为负并表现为吸引力。若两子都带正电或都带负电,其相互作用力表现为排斥力。对带有相反电荷的位子集聚体而言1-1适用于其中每一较子对1-1)。

与化学键相反。静电作用力不可能饱和。粒子集聚体对粒子I的总作用力可用矢量方程表示,(图1-1

 

此方程可适用于粒子间距离较大的气溶胶,在粉体层中的粒子相互接触。作用于一个粒子的静电力也受邻近粒子相互作用的影响。由于粒子间距离很小甚至直接接触,导致相互作用相当大。若这种吸引力与粒子质量相当或更大,粉体便不能流动。

(1)摩擦静电(triboeletrostatic charge粉体的剧烈运动,尤其是在混合过程中,粒子间以及粒子与器壁、工具间发生非常频繁的碰撞。每一次碰撞都会发生界面电荷的传递[1-2(a)]。由于物质的剧烈运动产生电荷的传递,所以将这种现象称为摩擦静电的传递更为合理。两物质在碰撞的瞬间,电荷在接触面上传递,其传递方向取决于两物质对电子的亲和力。对电子亲和力不仅与物料的化学状态有关,而且还与晶体状态有关,这些包括晶格类型、晶格缺陷在表面的分布等。此外,还与碰撞瞬间集中在接触区域高能传递产生的物质的特殊状态有关。

   如果各粒子间的接触点在粉体层的运动中遭到破坏,电荷就留在传递的接触点上[1-2(b)],并且粒子再次分离。此后带电粒子再次碰撞时,粒子间的接触点正好落在同一位置的概率相当小。由此认为,每次或几乎每次碰撞都会产生粒子间新的电荷传递[1-2(c)]。每次碰撞可传递新的电荷。如果电荷在表面没有流动性,而且此过程连续进行,可导致粒子表面上带电部位的密度增加,同时也增加了已带电部位与其他位子表面碰撞的概率。从而使电荷传递逐渐受到抑制。

在正常条件下,极性高的粒子表面有一层水吸附层,水层有利于将被传递的电荷分布于整个表面。水吸附层越厚,导电性越好,而且粒子表面的电荷分布更加容易。这种分布在无定形球形粒子表面相对均匀[1-3(a)]。但对结晶性非球形徽粒,特别是表面带尖端的碾碎结晶,在尖端集中相当高的电荷[1-3(b)]

电荷在粒子表面的均匀分布可以阻止电荷的传递。这个过程可以达到一个平衡状态。但当电荷在表面分布不均匀时,如图1-3(b)所示,粒子的总电荷高,特别是尖端区城的电荷可能达到极值。

多数情况下,环境中的气体并非无关紧要。在潮湿的空气中,极性物质通常具有水的多分子吸附层,这使得粒子表面的水分子与周围大气中的水分子发生频繁交换,其结果是电荷不仅分布在粒子表面,而且也可能离开粒子表面。因此,与那些表面无极性基团,也无水吸附层的物质相比,极性物质粒子的荷电总数相对较少。在这种情况下,每个徽粒的荷电总数根据运动的强度可以达到一个很高的值。

这表明将两种不同物质的粉体进行混合时,可能导致粉体层内电荷分布不均匀。若两种物料极性相反,则相互吸引。我们可以观察到粉体堆密度的增加和流动性减少依赖于混合物的组成和运动强度。

一种均匀的粒子,物料粉体层在激烈运动时使粉体带上一种电荷,而机器却带相反的电荷。在大量的气体通过粉体层(如流化床)时也能观察到相同的效应,此时粉体层和空气带有相反的电荷。通常机器具有一定的导电性。而带电的空气则会离开此系统。粉体荷电与地面电位之差可高达10 000v。尤其是处理比表面积很大的非极性粉末时,可能发生的危险是剧烈的粉尘爆炸。

均匀带电的极性粉体,由于其粒子间斥力增强而具有堆密度小的特征。

由于混合物粉体层中的电荷分布,可以实现有序混合,但却很难达到统计学意义上的最佳均匀度。带相同电荷的粒子,由于粒子间斥力增加,流动过程中可防止黏附。但粉体带电也有很大缺点,如荷电的重现性差以及稳定性不好等。

 2)粒子表面的永久静电(permanent electrostatic charge粒子表面的永久静电并不是因机械处理和粒子间相互作用而产生,而是由粒子的表面结构所决定。这种电荷不能移动,只能被相反的电荷所抑制。

   不同于无定形粉末,结晶性物质的表面是不均匀的。每一粒子晶格的切开面代表着晶格面的一种点。粒子表面都有其独特的结构,这有赖于晶体表面与晶格的相对取向。由物质的一些特定原子或原子群通过有序排列构成的每个面都有各自的能级、表面或界面张力。且当表面有极性基团存在时还具有各自的极性。

  ①离子化表面,由于固体粒子的表面处于特殊的化学和晶体状态,所以即使整个较子呈中性,表面仍可带电。当物料本身是盐或被离子型表面活性剂所包裹时,这种可能性更大。

    从理论上讲,由于晶体盐的有序状态,可能形成带很高正电荷或负电荷的晶面。通过结晶条件的改变,在粒子表面上既可找到带正电荷或负电荷的表面,也可找到中性的表面。对氯化钠来说,八面体各面(111)带正电还是负电,取决于形成晶体表面的最后离子层(氯离子或钠离子)。这些表面具有相当高的能级,且只有在一定条件下才能存在。

盐析产生的表面首先被那些化学位过剩的离子所占据。比如,氯化银沉淀时,如果沉淀后母液中仍有一定浓度的氯离子剩余时,可得到表面由氯离子覆盖的氯化银粒子。相反,当银离子剩余时,则形成表面由银离子覆盖的沉淀物。在第一种情况下粒子表面带负电,而第二种情况下拉子表面则带正电。

无定形物质的粒子表面也可能带均匀电荷,从而产生静电排斥或吸引作用。在荷电相反的离王交换树脂的混合物中粒子间的相互吸引是一个非常典型的例子。在一个再生的混合床离子交换柱上,我们能观察到,混合物中阴阳离子交替分布的高度有序状态。这表明带电物质的混合较统计意义上的最佳混合可能更均匀。

在极性非常低的位子表面上包离子型表面活性剂时,表面活性剂分子的极性基团朝包衣粒子的内表面。而非极性基团则覆盖在粒子的外表面。如果粒子完全被表面活性剂分子所包裹。相邻粒子间将受到相当大的排斥力。这样表面活性剂具有防止粉末聚集的作用。

②具有极性功能基团的表面。结晶性物质表面之所以能带电,可能是因为表面有高度有序排列的极性功能基团。但这些功能基团周围的场强太小,而不能使静电引力或斥力对粉体的机械性质产生决定性影响。

1.2.2

分子间作用力


高电位粒子和粒子表面,在长距离范围内也能发生相互作用。分子间相互作用也是一种静电作用,但只能在有限的距离内才能发生。它们是一些次级键或范德华作用力(van der waals force),具体可分类为离子一偶极作用力,偶极一偶极作用力或范德华一伦敦作用力。    

干燥的粒子无水化吸附层,粒子间的分子作用力很小。要在分子间形成相互作用,需要在原子之间形成短距离和各功能基团的一定空间排列。由于粒子表面粗糙,这样的空间排列形成的概率很小。当两个粒子处于接触状态时,也仅仅是非常少量的功能团恰好在有效的对应位置上形成粒子间的键合[l4(a)]。但这些相互作用太弱以至于不能对抗使粉体流动的普通机械力。要克服粒子间作用力,仅仅需要很小的机械力。因此,在干燥状态下,即使在极性物质的表面形成相当高浓度的独立的偶极一偶极化合价。通常也只具有非常小的内聚力,这意味着具有良好的流动性。由于在较大应力下粒子间接触面发生塑性变形,使得微粒间的微观接触面积随着垂直应力的增加而成比例增加[l(b)]

在潮湿空气中,极性物质表面吸附水分(a dsorption of water)。吸附层的厚度取决于表面的极性和空气中的湿度。水分子以氢键连接于物质表面,但这些表面不具有液体的性质。吸附层的结构特点由极性集团在粒子表面的排列决定。因此,即使是多分子层的水分子也不能形成正常的排列。由于吸附层的存在,粒子表面获得较高的极性。与干操粒子相反,吸附层表面的极性基团有很高的灵活性,且其灵活性随着吸附层厚度的增加而提高[14(c)]

如果表面润湿的两个粒子碰在一起时,水吸附层可能通过高强度的氢键发生相互作用[l4(c)],使粒子间接触层发生变形,最终使两个粒子共同具有一个水吸附层,并在粒子间产生很强的吸引力。该理论可使我们得到启示,周围空气的湿度对极性物料的内聚性产生很大的影响。

1.2.3

毛细管作用力

除了表面吸附水分外,润湿粉体中含有的水分可作为分散相。这些水具有液体的一般性质。如果水与粒子表面的接触角小,少量的水分首先占据粒子间相接触的空间,形成如图1-5所示的弯月面。毛细管作用力(capillary force)描述如下:形成凹形液面时所需要的空气和液体之间的压力差,相应的公式为

  式中,p为压力差,口为液体的表面张力,r为凹液面的曲率半径。液体侧的压力必须小于空气侧的压力,此时我们可以观察到粒子间的引力。纯水的表面张力大,会产生很强的引力。另外,表面活性剂的加入可使引力变弱。

  引力既受到表面张力的影响也受到粒子间的接触面积(contact area)及曲面半径的影响。曲面的半径不仅与水和固体表面的接触角有关,也与粒子之间的水量有关,而此水量又与粒子的回形轮廓有关。少量的水能产生一个小半径的凹面,并且粒子间接触的面积较小。大量的水不仅能产生大的接触面积,而且具有大的凹面半径。增大接触面积和凹面半径的作用不同,因此适量的润湿液可使引力达到最大值。相应的,湿法制粒通常需要一定量的水,从而使软材获得适宜的力学性质,很明显这与最大胀流型流变学行为相一致。

表面张力对毛细管作用的重要影响表明所有成分都能降低水的表面张力。

1.3

在实际制药技术中的重要地位


  在粉体技术中,粒子间的相互作用对粉体的流动性和堆密度、混合行为、制粒以及压片或装胶囊都很重要,这里仅讨论其中一部分内容。

1.3.1流动性、堆密度

  在任何情况下,粒子间的引力都可能降低粉体的流动性(powder flow proper-tie),而静电斥力可促进粉体的流动。粉体的流变学见参考文献[7~10]

  尽管如此,粉体的静电摩攘力也应避免,特别是对那些用于直接压片或用于填充胶囊的粉体。压片机和胶囊填充机都是通过调节装填体积来确定药物剂量的。为了使片剂和胶囊剂具有恒定的质量,在整个一批的生产过程中必须使粉体的堆密度尽量保持一定。粉体的堆密度对静电很敏感。摩擦静电力重现性很差,也不能均匀地分布在一批粉体中,并能在贮存和压片过程中迅速变化,因此摩擦静电力能影响堆密度的均匀性,进而影响剂量的均匀性。

  许多情况下,在粉体的处理过程(如磨细、混合或干燥)中,完全消除电荷传递是不可能的,但可以采取一些方法来减少摩擦静电电荷的传递或使物质不带电。

   粉体应具有足够的极性表面和水吸附层,即它应当在有足够湿度的空气环境下处理或贮存(如70%RH)。如果物质的化学结构具有极性基团,那么这些基团应存在于表面。对于结晶性材料,其结晶条件的变化通常带来表面极性的改变。粗略的规律可以给我们一些帮助:结晶析出时介质的极性越强,结晶表面的极性就越强。有时结晶温度也有影响,温度越低,介质的极性越强,结晶体的极性也就越强。

②低浓度的辅料(如徽粉硅胶,aerosil)可提高表面的极性,而且在非极性表面的特殊情况下,用O/ W型的两亲性物质也可以提高其表面极性。它们分布于表面,并以一定方向覆盖在物质表面。以这种方式,可在表面得到一定浓度的极性基团。我们并不期望得到像典型的O/ W型乳剂那样的定向排列,因为对粉体而言,空气作为气体并不能吸引两亲性分子的极性基团。

用离子化空气(如使空气通过高压电场获得)处理摩擦带静电的材料可消除电荷。还可用湿空气消除电荷,但这种方法对许多物质都不适合。这两种方法都不能改变表面的永久电荷,并且效果非常有限。

④所有上述粒子表面的电荷(与物料性质无关)都可通过添加两亲性辅料来补偿。适宜的辅料必须通过实验、经验来找到。我们的目的是找到一种物质,其极性基团对表面的带电基团有很强亲和力。这些物质定向排列于粒子表面,此时极性基团朝向粒子表面,非极性基团朝外形成外层表面。通常选择具有W/O特性的物质,然而普遍的选择是O/W型表面活性剂。因其具有更好的效果。

⑤为了隔离带电的表面,可以利用微粉硅胶包裹粒子,以消除与其他拉子相应部位的直接接触。

这些措施表明,通常在粉体技术中使用的辅料(如润滑剂)可降低表面电荷的负面影响,但也证实了用这些辅料对粉体处理之后,必须避免强烈的粉体运动。粒子间引力对粉体床流化的影响可见参考文献[11-13]

 

 1.3.2混合行为

混合操作(mixing operation)在相互独立的各组分具有相同的物理特性的悄况下进行时是一种纯粹的熵操作。这种混合物的最佳均匀度可通过各组分的统计分布求得。如果物料间发生引力或斥力,就会扰乱这种分布。

一个两组分系统,其中一组分带正电,另一组分带负电,由于不同组分粒子间的吸引力,其混合均匀性比统计分布好。这种效果由于同种粒子之间的排斥力而得到支持,不同物料以11比例混合时,这两种物料倾向于形成各成分交替的有序状态。这种物质的有序状态有时用于比较晶体物质的有序状态。为此,提出“粒子晶态”这个词。按这个定义描述的有序状态在一定程度上是多晶态。如某种混合物的一种成分浓度很高,另一种成分浓度很低,这时低浓度的成分被高浓度的成分包围和分散。在统计分布中,低浓度物质的两个甚至更多个粒子在一起的概率总是有的。这种带电材料的混合物表现为有些类似溶液。在两个极端状态—粒晶态和溶液—之间存在均相转变过程。

显然,在任何情况下,两组分混合物的混合质量随电荷的不均匀度而提高。已述及的摩擦静电的缺点,如重现性差、不稳定等对均匀度的改善并不起作用。

多成分系统更为复杂一些。在一个纯粹的统计状态下,混合物中的每一个成分都有其自己的分布特点。即使是同一混合物,因所涉及的各个成分不同,也会得到不同的均匀度。电荷对混合物质量的影响主要与电荷分布的类型有关。因此,某些组分的影响可能比其他组分小一些。我们可以想像到,两个或更多组分的混合物在摩擦静电的作用下可能变得更糟。

 

1.3.3制粒

制备出适宜质量的混合物后制拉的目的是将粒子聚结在一起制备较大粒径的新颗粒。制得的每一个粒子都应含有混合物的所有组分。为此,聚结粒子所需的粒子间吸引力在整体范围内必须均匀,并与各成分的性质无关。

对于不同物质的表面特性而言,用于制粒的粒子间引力必须是相对非专属性的。这对于水吸附层之间的相互作用或毛细管效应来说是有可能的。水吸附层主要用于干法制粒,而湿法制粒主要利用毛细管作用力。很明显,两种方法都要求所有组分具有极性表面。不同组分的粒径分布通常是一个物质是否具有极性的具体反映。用于制粒或压片的辅料的表面极性通常很高,而活性药物的极性通常低很多,从而药物聚结成粒的倾向非常小,因此,人们通常会发现活性药物更多地在制粒的最小颗粒中存在。

良好的润湿性(即接触角小)是利用毛细管作用力而聚结的前提条件。为了提高活性药物的润湿性,人们有时加一些表面活性物质。由于湿法制拉的聚结作用也依赖于制粒液体的表面张力,颗粒的粒径分布有可能因整个混合物的聚结能力差而向小粒径方向移动。但还是可以在所有组分的润湿性差异和所有物料聚结的倾向之间寻找一种有效的折中方法。

对于干法制粒,压缩粉末(如用压片机)能增加粒子间的接触面积。毫无疑问,可以设想到这样做会发生一定程度的塑性变形。本质上讲此时粒子间的结合就像在片剂的压缩过程中所观察到的一样。由于对大多数片剂而言,为了确保片剂在短时间内崩解,对黏附力和黏着力有一定要求,因此在干法制拉中希望这些力对颗粒的强度起作用。

因此,我们必须要求所有组分的表面呈现极性并吸附多分子层水。非极性的活性药物能存在于压缩物体内,但并不参与固化行为。由于物料需要水吸附层,物料应在相对湿度为60%-70%的漫空气中保持平衡。


1.4

固体桥


由于机械处理(压片或干法制拉)和湿法制粒造成的热压和重结晶可能使粉体层内粒子间接触面消失。这样,粒子会结合在一起并失去拉子的个性,这些接触面上的材料会通过扩散穿过接触面,导致一级粒子的成分和结构多多少少会在粒子间发生传递,固体桥的强度和粒子内在的强度相当。机械方法或其他方法都不能把这些聚结体分开为原来的粒子。欲使之分离必须将固体桥破坏,但被分离的粒子和原来的已经不一样了。这就是固体桥与上面所提到的粒子间相互作用的明显差异,而通过粒子间相互作用所形成的聚结体能被分离为原来的粒子。

如果物质在一定时间内能够在接触面上有一定的流动性,固体桥就会形成。这种物质的流动性可以通过物质受热后熔融的状态或物质在吸附的多分子层溶剂(此溶剂最好是水)内溶解的状态来实现。

通过机械操作,在粒子间的接触面上会产生能量级的提高,它可以克服分子间的相互作用。能量级的提高首先发生在结晶滑动面或碎片平面上,更高的能量水平也会在较强的平面上发生。因为在被压缩物质中有较广的能量分布,有一些区域的能量高到足以破坏已有的结晶态,即把结晶态转变成无定形的液态。高能量的极限点是热点(hot spot)。是在很小区域内能量集中,并产生的过高温度甚至能破坏药物分子。

物质内部广泛的能量分布和能量梯度都会导致能量水平迅速改变,因此热点的半衰期很短,经短哲的最高能量后,随着能量降低,物质会发生固化和重结晶。样的固体桥必然有高度的晶格缺陷甚至仍保持着无定形态。

固体桥(solid bridge)的特殊情况是与强黏合剂产生粒子间相互作用,为粒子和黏合剂通过扩散穿过接触界面,可以认因此接触界面成为主要的扩散区域。这种理论说明了在有黏合剂和无黏合剂条件下粒子间相互作用之间的关系。





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